Recherche en endocrinologie et diabète

Le sillon mineur de l'ADN comme cible moléculaire pour la conception d'agents antituberculeux hautement efficaces

Frédéric Brucoli

La tuberculose (TB) est l'une des dix principales maladies mortelles dans le monde et reste
la principale cause de décès parmi les maladies infectieuses. Il existe encore
un nombre limité de cibles moléculaires validées contre la tuberculose et il est crucial d'identifier
de nouvelles cibles moléculaires ou de réorienter les cibles existantes pour générer de nouveaux
médicaments antituberculeux afin de lutter contre la pandémie de tuberculose. À cette
fin, le sillon mineur de l'ADN bien caractérisé pourrait être utilisé pour
développer des sondes antituberculeuses hautement efficaces avec un mécanisme
d'action, c'est-à-dire la liaison à l'ADN, différent de celui des
médicaments antituberculeux actuels. Les agents de liaison au sillon mineur de l'ADN peuvent reconnaître
une séquence d'ADN discrète, moduler l'activité des facteurs de transcription et
finalement provoquer la mort cellulaire. Des bibliothèques d'analogues de distamycine
et de conjugués de pyrrolobenzodiazépine (PBD)-C8-polyamide ont été
synthétisées et criblées contre les souches pathogènes à croissance lente de
Mycobacterium tuberculosis H37Rv et Mycobacterium bovis
BCG, et évaluées pour l'activité de liaison à l'ADN à l'aide d'expériences d'empreinte de DNase
I. Les composés ont également été testés en utilisant
le modèle in vitro de Wayne de dormance induite par l'hypoxie à pH
5,8 et 7,3 pour reproduire les environnements des
granulomes cellulaires et caséeux. Les conjugués PBD possédaient
des propriétés antituberculeuses significatives avec des valeurs de concentration minimale inhibitrice (CMI)
allant de 0,04 à 5,19 μg/mL contre M. tuberculosis et
M. bovis, bien qu'ils présentent un certain degré de cytotoxicité.
Le pyrrole(Py)-pyrrole(Py)-thiazole(Thz)-PBD actif H37Rv s'est lié avec une forte
affinité à des séquences discrètes (6-8 nucléobases) d'un duplex d'ADN
et a montré une activité inhibitrice de la croissance à 5,1 μg/mL contre les
cultures de M. tuberculosis hypoxiques, non réplicatives (NR) et les cellules aérobies à
pH 7,3. Les agents de liaison des rainures mineures de l'ADN sont
des outils chimiques remarquables avec une activité antituberculeuse significative qui représentent
des pistes prometteuses contre M. tuberculosis aérobie et NR, dormante