Journal de biologie moléculaire et méthodes

Mutation mosaïque post-zygotique dans le tissu normal d'une patiente atteinte d'un cancer du sein

Ryong-nam-kim

Bien que de nombreuses études antérieures aient apporté un nouvel éclairage sur les mutations somatiques dans les tissus cancéreux, le mécanisme de transformation maligne induit par mutation des tissus normaux aux tissus cancéreux reste encore mystérieux. Dans cette étude, nous avons effectué une analyse de l'exome entier d'échantillons normaux et cancéreux appariés de 12 patientes atteintes d'un cancer du sein afin d'élucider la mutation mosaïque post-zygotique qui pourrait prédisposer à la carcinogenèse mammaire. Nous avons trouvé une mutation mosaïque post-zygotique PIK3CA p.F1002C avec une fraction d'allèle variant (VAF) de 2 % dans le tissu normal, dont la VAF respective dans un tissu cancéreux du sein apparié avait augmenté de 20,6 %. Une telle expansion de la fraction d'allèle variant dans le tissu cancéreux apparié peut impliquer la mutation mosaïque en association avec la causalité sous-jacente à la carcinogenèse mammaire. La mutation mosaïque post-zygotique est considérée comme délétère par des logiciels d'annotation de variantes bien établis, SIFT_pred, Polyphen2_HDIV_pred, Polyphen2_HVAR_pred, LRT_pred, MutationTaster_pred, PROVEAN_pred, fathmm. MKL_coding_pred, MetaSVM_pred et MetaLR_pred. De plus, nous avons découvert 61 mutations délétères et pathogènes, dont 22 mutations stop-gain, 12 mutations de site d'épissage, 13 mutations de décalage de cadre et 7 mutations non synonymes, chez ces patients. En effectuant une analyse de signature mutationnelle, nous avons identifié trois signatures mutationnelles sous-jacentes à la carcinogenèse mammaire, notamment la cytidinedésaminase APOBEC et la réparation défectueuse des mésappariements de l'ADN. Pris ensemble, ces résultats suggèrent qu’en plus des mutations somatiques motrices, la mutation mosaïque post-zygotique pourrait être une cible critique qui mérite une attention préalable pour déterminer la causalité sous-jacente à la carcinogenèse mammaire dans un avenir proche.