Journal de recherche sur la pharmacie et l'administration de médicaments

Fludarabine- (C2-méthylhydroxyphosphoramide)- [anti-IGF-1R] : synthèse et cytotoxicité antinéoplasique ciblée sélectivement contre l'adénocarcinome pulmonaire (A549)

Coyne CP et Lakshmi Narayanan

Fludarabine- (C2-méthylhydroxyphosphoramide)-[anti-IGF-1R] : synthèse et cytotoxicité antinéoplasique sélectivement « ciblée » contre l'adénocarcinome pulmonaire (A549)

Introduction : La plupart des agents chimiothérapeutiques conventionnels à faible poids moléculaire sont très efficaces contre de nombreuses formes de maladies néoplasiques. Malheureusement, la majorité d'une dose administrée se diffuse involontairement de manière passive dans les tissus normaux et les systèmes organiques sains après administration intraveineuse. Une stratégie permettant à la fois d'augmenter l'efficacité et de réduire les séquelles liées à la dose est l'administration sélective « ciblée » d' agents chimiothérapeutiques conventionnels .

Matériel et méthodes : La fludarabine-(C2-méthylhydroxyphosphoramide)-[anti-IGF-1R] a été synthétisée en faisant réagir initialement la fludarabine avec un carbodiimide pour former un intermédiaire ester de phosphate de carbodiimide de fludarabine qui a ensuite réagi avec de l'imidazole pour créer un intermédiaire fludarabine-(C2-phosphorylimidazolide) réactif aux amines. L'immunoglobuline monoclonale anti-IGF-1R a été combinée à l'intermédiaire fludarabine-(C2-phosphorylimidazolide) réactif aux amines, ce qui a donné lieu à la synthèse d'un immunochimiothérapie covalente fludarabine-(C2-méthylhydroxyphosphoramide)-[anti-IGF-1R] . La fludarabine résiduelle et les réactifs n'ayant pas réagi ont été éliminés par microfiltration en série (MWCO 10 000) et surveillés par HP-TLC à l'échelle analytique. L'avidité de liaison IGF-1R conservée de la fludarabine-(C2-méthylhydroxyphosphoramide)-[anti-IGF-1R] a été établie par ELISA cellulaire en utilisant une cellule d'adénocarcinome pulmonaire (A549) qui surexprime l'IGF-1R et l'EGFR. Le potentiel cytotoxique antinéoplasique de la fludarabine-(C2-méthylhydroxyphosphoramide)-[anti-IGF-1R] a été déterminé contre l'adénocarcinome pulmonaire (A549) en utilisant une méthodologie de coloration de vitalité basée sur MTT.

Résultats : L'indice d'incorporation molaire de fludarabine pour fludarabine-(C2-méthylhydroxyphosphoramide)-[anti-IGF-R1] était de 3,67:1 tandis que la fludarabine liée de manière non covalente n'a pas été détectée par HP-TLC à l'échelle analytique après microfiltration en série. La séparation de taille fludarabine-(C2-méthylhydroxyphosphoramide)-[anti-IGF-1R] par SDS-PAGE avec autoradiographie chimioluminescente n'a détecté qu'une seule bande de 150 kDa. L'ELISA cellulaire de fludarabine-(C2-méthylhydroxyphosphoramide)-[anti-IGF-1R] mesurant l'immunoglobuline totale liée aux membranes de surface extérieures de l'adénocarcinome pulmonaire (A549) a augmenté avec les élévations