Journal d'oncologie clinique et expérimentale

L'inhibition du cytochrome P450 et des protéines de résistance multidrogue potentialise l'efficacité de l'acide rétinoïque tout-trans dans le cancer du pancréas in vitro et in vivo

Taghrid B El-Abaseri, Tarek H El-Metwally, Patrick L Iversen et Thomas E Adrian

Objectifs : L'acide rétinoïque tout-trans (atRA) induit de manière puissante la différenciation et l'apoptose dans le cancer du pancréas. Cependant, l'utilisation clinique des rétinoïdes est limitée par la résistance aux rétinoïdes ou le développement d'une toxicité à fortes doses. Nous avons testé l'hypothèse selon laquelle le blocage de la dégradation et de l'élimination de l'atRA de la cellule potentialiserait son efficacité dans le traitement du cancer du pancréas.

Méthodes : In vitro, les cellules AsPc-1 et HPAF ont été co-traitées avec atRA et des inhibiteurs de la multirésistance aux médicaments (MDR : vérapamil, LY335979 et quinidine) ou du cytochrome P450 (CYP450 : troléandomycine, clotrimazole et liarozole). De plus, les cellules ont été co-traitées avec atRA et des oligonucléotides antisens contre MRP, Pgp, CYP26 et CYP3A4. La prolifération et l'apoptose ont été étudiées. In vivo, les xénogreffes AsPc-1 ont été traitées avec atRA, vérapamil et troléandomycine seuls ou en association.

Résultats : L'effet antiprolifératif de l'atRA sur les cellules AsPc-1 et HPAF a été considérablement potentialisé par l'inhibition de MDR et CYP450 ou par des oligonucléotides antisens pour réduire leur production. La combinaison a également amélioré l'apoptose induite par l'atRA. La coadministration d'inhibiteurs de MDR et CYP450 a également potentialisé l'effet inhibiteur de l'atRA sur la croissance des xénogreffes.

Conclusions : Le co-traitement du cancer du pancréas avec de faibles doses non toxiques d'atRA associées au blocage MDR et à l'inhibition du CYP450 est efficace pour supprimer la croissance tumorale, suggérant une nouvelle application clinique.