Journal de biochimie et de physiologie

Le PPAR? hépatique protège contre la NAFLD

Walter Wahli

Le foie est un organe clé de l'homéostasie métabolique dont les fonctions oscillent en réponse à l'apport alimentaire. Sous le contrôle du PPARα chez la souris, les gènes nécessaires au catabolisme des lipides sont transcrits avant la naissance afin que le foie néonatal ait une capacité rapide à extraire l'énergie du lait lors de la tétée. Le mécanisme implique un axe récepteur des glucocorticoïdes fœtaux (GR)-PPARα dans lequel GR régule directement l'activation transcriptionnelle du PPARα en se liant à son promoteur. Chez la souris adulte, la suppression du PPARα altère le catabolisme des acides gras, ce qui entraîne une accumulation de lipides hépatiques dans les modèles précliniques de stéatose. Ces résultats soulignent la pertinence du PPARα hépatique comme cible médicamenteuse pour la NAFLD car ils montrent que le PPARα joue un rôle central dans l'élimination des acides gras libres libérés par les adipocytes, la principale source de lipides qui s'accumulent dans la NAFLD. Le FGF21 est une hépatokine aux effets métaboliques bénéfiques, notamment le contrôle de la préférence pour le saccharose. Il est codé dans Fgf21, un gène hépatique unique que les facteurs de transcription PPARα et ChREBP régulent tous deux pour contrôler l'apport en sucre. En fait, ChREBP est nécessaire à l'expression et à la sécrétion de FGF21 hépatique en réponse à l'apport en glucides. Il est intéressant de noter que des expériences utilisant des souris knockout PPARα spécifiques aux hépatocytes révèlent un rôle physiologique pour PPARα dans le contexte d'une épreuve de glucose, car ChREBP est incapable d'induire Fgf21 en l'absence de PPARα hépatique. Ces observations suggèrent que la réponse à médiation par le glucose de FGF21 dépend à la fois de ChREBP et de PPARα. Dans l'ensemble, ces résultats soulignent la pertinence du PPARα hépatique comme cible médicamenteuse pour les NAFLD, car ils montrent que PPARα joue un rôle central dans l'élimination des acides gras libres libérés par les adipocytes, la principale source de lipides qui s'accumulent dans la NAFLD. De plus, ils impliquent que le ciblage médicamenteux de PPARα peut exercer une partie de ses effets bénéfiques sur l'homéostasie métabolique en soutenant la boucle induite par ChREBP contrôlant la préférence sucrée via FGF21.