Journal des neurosciences et de la recherche clinique

Dysfonctionnement dans un modèle génétique murin de manie

Han Xiang Deng

Les polymorphismes des gènes circadiens tels que CLOCK entraînent un risque de trouble bipolaire. Alors que des études ont commencé à élucider le mécanisme moléculaire par lequel la perturbation de Clock altère la fonction cellulaire dans les régions cérébrales mésolimbiques, on sait peu de choses sur la manière dont ces changements altèrent la fonction des circuits neuronaux bruts et génèrent des comportements de type maniaque chez les souris Clock-Δ19. Nous montrons ici que l'entraînement phasique des oscillations gamma basses (30-55 Hz) du noyau accumbens (NAC) vers les oscillations delta (1-4 Hz) est corrélé négativement avec la mesure dans laquelle les souris de type sauvage (WT) explorent un nouvel environnement. Les souris Clock-Δ19, qui présentent une hyperactivité dans le nouvel environnement, présentent de profonds déficits dans le couplage de phase à faible gamma et à un seul neurone NAC. Nous démontrons également que les neurones NAC des souris Clock-Δ19 présentent des changements complexes dans la morphologie dendritique et une expression réduite de GluR1 par rapport à ceux observés chez les souris de type sauvage. Le traitement chronique au lithium a amélioré plusieurs de ces déficits neurophysiologiques et supprimé la motivation exploratoire chez les mutants. Ces résultats démontrent que les perturbations de la fonction du gène Clock sont suffisantes pour favoriser les altérations des microcircuits NAC et soulèvent l'hypothèse selon laquelle une signalisation dysfonctionnelle de la phase NAC peut contribuer aux manifestations comportementales de type maniaque résultant d'une fonction génique circadienne diminuée. Le trouble bipolaire (TPB) est un trouble psychiatrique héréditaire débilitant. Les modèles contemporains de rongeurs pour le pôle maniaque du TBP ont principalement utilisé soit des transgéniques à locus unique, soit un traitement avec des psychostimulants. Notre laboratoire a récemment caractérisé une souche de souris appelée Madison (MSN) qui présente naturellement un phénotype maniaque, présentant une activité locomotrice élevée, un comportement sexuel accru et une nage forcée plus élevée par rapport aux souches témoins. Les traitements au chlorure de lithium et à l'olanzapine atténuent ce phénotype. Dans cette étude, nous avons reproduit notre expérience d'activité locomotrice, montrant que les souris MSN présentent une manie générationnellement stable par rapport à leur souche ancestrale consanguine, hsd:ICR (ICR).