Journal de l'obésité et de la thérapeutique

MicroARN-378 dans le stress inflammatoire métabolique et la résistance hépatique à l'insuline

Xiao Cheng

Énoncé du problème : Les microARN (miARN) sont des ARN non codants d'une longueur de 19 à 25 nt qui sont impliqués dans la régulation post-transcriptionnelle des gènes en se liant aux régions 3'-non traduites (3'-UTR) de l'ARNm ciblé et impactant dans divers processus cellulaires, y compris la différenciation cellulaire, le métabolisme énergétique et l'inflammation chronique. Il a été rapporté que le microARN-378a (miR-378a) régule le noircissement du tissu adipeux et le développement du cancer. Cependant, son rôle dans la signalisation du stress cellulaire et de la résistance hépatique à l'insuline n'a pas encore été étudié. Résultats : Nous rapportons ici que l'expression hépatique du miR378a était régulée par des inducteurs métaboliques inflammatoires, tels qu'un régime riche en fructose, le lipopolysaccharide bactérien (LPS) et la cytokine inflammatoire TNFα.

Par la suite, le miR378a élevé a été dirigé vers l'UTR 3' du PPARα qui a compromis la β-oxydation des acides gras mitochondriaux et induit un stress mitochondrial et un ER. De plus, il a été découvert que le miR-378a interagissait directement avec les motifs de liaison de l'ARNdb dans la protéine kinase activée par l'ARNdb PKR et activait la kinase pour maintenir le stress inflammatoire et atténuer la signalisation de l'insuline dans le foie. L'épuisement génétique du miR-378a a sauvé les hépatocytes du stress mitochondrial et du ER,

Inflammation systémique et résistance à l'insuline induites par le fructose et le LPS. Conclusion et importance : Cette étude démontre pour la première fois que le miR-378a est un médiateur du stress inflammatoire métabolique et contribue à l'initiation de la résistance à l'insuline. Elle révèle également qu'un certain miRNA est capable d'interagir directement et d'activer la protéine kinase PKR pour maintenir la signalisation du stress entre les mitochondries et les urgences. Cette découverte élargit considérablement la fonction physiologique des miRNA en démontrant qu'en plus des gènes cibles au niveau de l'ARNm, les miRNA peuvent interagir avec les protéines de liaison à l'ARN et exercer directement leur effet régulateur sur les niveaux de protéines.

Les résultats de cette étude pourraient justifier l'utilisation du miR-378a comme cible pharmaceutique dans la prévention et le traitement de la résistance à l'insuline et du syndrome métabolique associé. La pathogenèse de la résistance à l'insuline implique l'expression et la fonction de gènes dysrégulés dans de nombreux types de cellules, y compris les cellules endothéliales (EC). Des mécanismes post-transcriptionnels tels que la régulation de l'expression génique médiée par les microARN pourraient affecter l'action de l'insuline en modulant la fonction des EC. Nos données soulignent l'importance de la fonction des EC du tissu adipeux dans le contrôle du développement de la résistance à l'insuline.

Lorsque les hépatocytes sont gravement endommagés, diverses voies de signalisation sont déclenchées par des facteurs inflammatoires et des cytokines impliqués dans le processus de fibrose hépatique. La famille des microARN (miARN) se compose de plusieurs miARN qui ont le potentiel de réguler de manière synergique ces voies de signalisation. Cependant, il est difficile de comprendre les rôles de la famille des miARN dans son ensemble dans la fibrose hépatique. De plus en plus d'études suggèrent que plusieurs familles de miARN sont liées à l'activation des cellules stellaires hépatiques et à la fibrose hépatique par la régulation coopérative de certaines voies de signalisation.

Au cours du processus de fibrose hépatique, la famille miR-29 induit principalement l'apoptose cellulaire en modulant la voie de signalisation de la phosphatidylinositol 3-kinase / AKT et en régulant l'accumulation de matrice extracellulaire. La famille miR-34 favorise la progression de la fibrose hépatique en induisant l'activation des cellules stellaires du foie, tandis que la famille miR-378 supprime le processus de manière dépendante de Glis. La famille miR-15 favorise principalement la prolifération cellulaire et induit l'apoptose. Les familles miR-199 et miR-200 sont responsables du dépôt de la matrice extracellulaire et de la libération de cytokines pro-fibrotiques. Ces membres de la famille miRNA remplissent des fonctions pro-fibrotiques ou antifibrotiques en ciblant collectivement ou respectivement des gènes qui participent aux voies de signalisation liées à la fibrose hépatique et à l'activation des cellules stellaires du foie. Par conséquent, une bonne compréhension des mécanismes moléculaires basés sur les familles de miRNA pourrait fournir de nouvelles idées pour une thérapie moléculaire ciblée de la fibrose hépatique à l’avenir.